Organellen dienen der Unterteilung der Zelle in abgegrenzte, spezialisierte Bereiche, die die räumliche Trennung zeitgleich ablaufender, womöglich konkurrierender zelluläre Prozesse gewährleisten. Kontaktstellen zwischen Organellen ermöglichen den Austausch von beispielsweise Lipiden und Signalmolekülen. Kontaktstellen gibt es zwischen allen Organellen, aber am meisten untersucht sind die Kontakte zwischen dem endoplasmatischen Retikulum (ER) und dem Mitochondrion. Die Funktionen der ER-Mitochondrien-Kontakte sind vielfältig: Sie dienen dem Austausch von Phospholipiden und Calciumionen, und die Bildung dieser Kontakte ist eine Voraussetzung für die mitochondriale Qualitätskontrolle. Die Fragmentierung der Mitochondrien ist für deren Degradierung erforderlich, und die Proteine, die die Spaltung der Mitochondrien bewirken, binden an ER-Mitochondrien-Kontaktstellen. Die ER-Mitochondrien-Kommunikation ist bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Parkinson-Krankheit (PD) besonders beeinträchtigt.

Wir versuchen zu verstehen, wie die ER-Mitochondrien-Kommunikation die Funktion und Physiologie der Neuronen beeinflusst und wie sich dies auf die Physiologie des Organismus auswirkt. Wir konnten zeigen, dass der Austausch von Phospholipiden zwischen ER und Mitochondrien die mitochondriale Dynamik und Aktivität in dopaminergen Neuronen reguliert. Wir fanden heraus, dass bei Mutanten für das ER-Protein Creld die Kommunikation zwischen ER und Mitochondrien beeinträchtigt ist, was zu einer verminderten Produktion der reaktiven Sauerstoffspezies Wasserstoffperoxid führt. Wir vermuten, dass dies zu einer langsameren Reaktion bzw. Inaktivität dopaminerger Neuronen führt, welche sich in einem starken, PD-ähnlichen Bewegungsdefizit äußert. Darüber hinaus zeigen wir, dass die Zellen auf eine geringe Aktivität des mitochondrialen Atmungskomplexes I reagieren, indem sie die Anzahl der ER-Mitochondrien-Kontakte erhöhen (Paradis M, Kucharowski N, Edwards Faret G, Maya Palacios SJ, Meyer C, Stümpges B, Jamitzky I, Kalinowski J, Thiele C, Bauer R, Paululat A, Sellin J, Bülow MH. The ER protein Creld regulates ER-mitochondria contact dynamics and respiratory complex 1 activity. Sci Adv. 2022 Jul 22;8(29):eabo0155. doi: 10.1126/sciadv.abo0155.) 

Peroxisomen sind wahrscheinlich die am wenigsten untersuchten und verstandenen Organellen, und viele ihrer Funktionen sind noch nicht genau beschrieben. Peroxisomen sind wichtige Regulatoren des Lipidstoffwechsels und des Redox-Gleichgewichts der Zelle. Peroxisomen sammeln sich an den Kontaktstellen zwischen ER und Mitochondrien an; ihre Rolle an dieser Stelle ist aber noch nicht hinreichend untersucht. Eine bekannte Folge der Dysfunktion von Peroxisomen ist die Anhäufung sehr langkettiger Fettsäuren. Wir haben bereits gezeigt, dass eine metabolisch schwerwiegendere Folge ein Mangel an mittelkettigen Fettsäuren ist. Dieser Mangel leitet eine Signalkaskade ein, die Lipotoxizität und mitochondriale Schäden verursacht, die letztlich letal sind. Durch Nahrungsergänzung mit mittelkettigen Fettsäuren können wir die Letalität von Mutanten ohne funktionelle Peroxisome retten (Bülow MH, Wingen C, Senyilmaz D, Gosejacob D, Sociale M, Bauer R, Teleman AA, Hoch M, Sellin S. Unbalanced lipolysis resulting in lipotoxicity provokes mitochondrial damage in peroxisome-deficient Pex19 mutants. Mol Biol Cell. 2018 Feb 15;29(4):396-407 and Sellin J, Wingen C, Gosejacob D, Senyilmaz D, Hänschke L, Büttner S, Meyer M, Bano D, Nicotera P, Teleman AA and Bülow MH. Dietary rescue of lipotoxicity-induced mitochondrial damage in Peroxin19 mutants. PLOS Biol 16(6): e2004893 June 19, 2018). Eine Hauptkomponente des Signalnetzwerks, das wir als Ursache für den abweichenden Stoffwechsel nach Verlust von Peroxisomen und Mangel an mittelkettigen Fettsäuren identifiziert haben, ist Lipase 3, eine mutmaßliche Phospholipase, die eine Rolle bei der Verknüpfung von Ernährungszustand und Alterung spielt (Hänschke L, Heier C, Maya Palacios SJ, Özek HE, Thiele C, Bauer R, Kühnlein RP and Bülow MH. Drosophila Lipase 3 Mediates the Metabolic Response to Starvation and Aging. Front Aging 2022 3:800153. doi: 10.3389/fragi.2022.800153). Aktuell konzentriert sich unsere Forschung auf die Rolle von Peroxisomen bei der Sekretion von Neuropeptiden.