Eine adaptive Immunantwort entsteht wenn dendritische Zellen (DZ) Antigene im peripheren Gewebe erkennen und internalisieren. Hierdurch reift die DZ und migriert in den drainierenden Lymphknoten, wo sie Antigen-spezifische T Zellen aktivieren kann.

Nach der Aufnahme durch die DZ werden Antigene intrazellulär abgebaut. Die resultierenden Peptide werden dann an sogenannte Major Histocompatibility Complex (MHC) Moleküle gebunden. Antigen-beladene MHC II Moleküle werden von antigen-spezifischen CD4⁺ T Helfer Zellen erkannt. Die Präsentation von extrazellulären Antigenen auf MHC I führt zur Aktivierung von CD8⁺ zytotoxischen T Zellen und wird auch als Kreuzpräsentation bezeichnet.

Die Mechanismen, die bestimmen ob extrazelluläre Antigene auf MHC I oder MHC II präsentiert werden, und somit welche Art von Immunreaktion ein Antigen hervorruft, waren lange unbekannt. Wir konnten erstmals zeigen, dass diese Unterscheidung durch die Antigenaufnahmemechanismen bestimmt wird. Wenn das Modelantigen Ovalbumin durch Pinozytose oder Scavengerrezeptor (SR)-vermittelte Endozytose aufgenommen wird, landet es rasch in lysosomalen Kompartimenten, wo es ausschließlich für die Präsentation auf MHC II weiterprozessiert wird. Wenn das Antigen jedoch mittels Mannoserezeptor (MR)-vermittelter Endozytose aufgenommen wird, landet es in stabilen früh-endosomalen Strukturen. Hier sind die Antigene vor lysosomalem Abbau geschützt und werden ausschließlich für die Kreuzpräsentation weiterverarbeitet. Dies bedeutet, dass Antigene, die für die Präsentation auf MHC I oder MHC II Molekülen bestimmet sind, von unterschiedlichen Endozytosemechanismen aufgenommen werden und in separate Endosomen gebracht werden.

Zusätzlich untersuchen wir den Transport der MHC I Beladungsmachinerie aus dem ER zu den Endosomen. In früheren Studien konnten wir zeigen, dass der Transport des TAP Transporters zu den Endosomen reguliert wird durch die Erkennung von Endotoxinen. Die Erkennung von LPS durch TLR4 induziert einen MyD88-abhängigen aber TRIF-unabhängigen Transport von TAP aus dem ER zu den Endosomen.

Zudem untersuchen wir die molekularen und zellbiologischen Mechanismen der MR-vermittelten Kreuzpräsentation. So konnten wir zeigen, dass MR-endozytierte Antigene für die Kreuzpräsentation aus den Endosomen ins Zytoplasma transportiert werden, um dort von Proteasom abgebaut zu werden. Die so entstandenen Peptide werden anschließend von endosomalem TAP wieder in die gleiche Endosomenpopulation gebracht, wo sie anschließend auf MHC I Molekülen beladen werden. Somit ist die Kreuzpräsentation räumlich getrennt von der MHC I-restringierte Präsentation von endogenen Antigenen, die im ER auf MHC I beladen werden.

• den Proteininhalt von Endosomen, die ihre Antigene durch MR-vermittelte Endozytose erhalten
• den Export von Antigenen aus den Endosomen ins Zytoplasma
• den proteasomalen Abbau von Antigenen für die Kreuzpräsentation
• den Transport von ER-Komponenten zu den Endosomen
• den Einfluss von Endotoxinen auf die molekulare Mechanismen der Kreuzpräsentation
• die Induktion von T Zell Toleranz und die regulatorische wirkung von endozytotischen Rezeptoren

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